mRNA新冠疫苗背后de无名英雄

头条 > 产业前沿 > 医疗健康 > 更新:2021/08/09

mRNA新冠疫苗背后de无名英雄

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首款 mRNA 新冠疫苗(来自辉瑞 / BioNTech)研发至获批上市用时 327 天。这个曾被认为遥不可及的成功,为短暂 “停摆” 的世界带来了希望。

显而易见,这完全得益于对 mRNA 疫苗几十年坚持不懈的科学研究、数十亿美元的投资以及之前对冠状病毒的研究。

如今,疫苗成为了 mRNA 技术成功应用的首个成果,也成为脂质纳米颗粒应用领域的里程碑。Moderna 传染病前主管 Giuseppe Ciaramella 曾称赞脂质纳米颗粒为整个事件的 “无名英雄”。


奠基

mRNA 疫苗的成功研发必将被载入史册,然而,如果没有脂质纳米颗粒的组装,mRNA 疫苗将一文不值。这源于 mRNA 非常容易降解、mRNA 链很大且带负电,不能简单地穿过细胞的保护性脂膜。

大多数人知道首款 mRNA 疫苗来源于辉瑞,却很少有人知道这款疫苗依赖于 Acuitas Therapeutics 公司的脂质纳米颗粒递送技术。而这项技术正是加拿大不列颠哥伦比亚大学(UBC)的纳米颗粒专家 Pieter Cullis 的研究成果。

42 年前的 Cullis 绝对想象不到其对于抗击新冠疫情做出的巨大贡献。

1978 年,Cullis 在 UBC 的实验室正式启动,重点研究如何将抗癌药物精准递送到人体,同时尽可能减少毒副作用。也正是在这项研究中,Cullis 及团队率先发现脂质纳米颗粒能够将药物递送到癌细胞中。

此后,Cullis 开始尝试递送更大的核酸药物分子,这些核酸类药物可以在基因水平上对抗疾病。最初开始尝试分子量为 13000 的 RNA,在这之前,常见的抗癌药分子量为 500。

Cullis 发现,在脂质体中加入带正电荷的脂质有助于平衡带负电荷的核酸。但自然界中没有阳离子脂质,而且永久带正电的脂质,毒性巨大,会撕裂细胞膜。

2000 年左右,Cullis 与 Inex 制药公司、Protiva 生物疗法公司一起开发出了可电离的脂质:即在酸性 pH 环境下带正电荷,但在血液中是中性的。

该研究团队还创造了一种利用这些脂质制造纳米颗粒的新方法:通过微流体将溶解在乙醇中的脂质与溶解在酸性缓冲液中的核酸混合,当这两种溶液流汇合时会自发形成脂质纳米粒,与中空脂质体不同,脂质纳米粒中充满了脂质和核酸。

然而,自媒体,在实验室里看起来不错的脂质纳米粒在临床应用上并不尽如人意:不能够快速降解、反复注射后会在体内聚集。

研究遭遇困境。


引路

2005 年可谓是脂质纳米颗粒技术突破的转折点,Alnylam 联合 Protiva 在内的多家公司担起了这一阶段的研发重任。起因是 siRNA 药物能够选择性沉默基因,但现有的脂质纳米颗粒的递送效果不尽如人意。

Alnylam 接连和 Protiva、Inex 在内的多家公司达成,共制造了 300 余个可电离脂质,这些脂质首先被优化了尾部,然后调整了可电离的头部基因以及处于尾部中间的连接区。

脂质纳米颗粒通过受体介导的内吞作用进入细胞。与细胞结合时,纳米颗粒被包裹在一个更大的脂质泡中,被称之为胞内体的细胞器。胞内体内部的酸性环境质子化可以电离脂质的头部,使其带正电,这种正电荷引发了纳米颗粒形状的变化,科学家们认为这有助于纳米颗粒从胞内体中逃脱,最终将其携带的 RNA 释放到细胞中。

然而,这并未解决问题:在培养皿中能形成很好的纳米离子的脂质在动物研究中无一例外都会失败。培养皿中的研究低估了纳米粒子和细胞间复杂的相互作用。

2010 年,Alnylam、AlCana 和 UBC 的科学家成功地使用了一种叫做 MC3 的可电离脂质。使用 MC3 所需的纳米颗粒的剂量,约为使用较早的可电离脂质制备方法的千分之一。

2018 年,由 Alnylam 开发的 patisiran 获得 FDA 批准上市,成为第一个经批准的 siRNA 药物,也是第一个经批准的通过脂质纳米粒递送的疗法。就在 patisiran 临床上崭露头角的时候,Alnylam 开始研究一种新的化学偶联技术,用它来将其它小干扰 RNA 疗法输送到皮下。

patisiran 的成功也让 Acuitas 顺利收获了辉瑞的青睐,双方开始研发癌症疫苗,BioNTech 也一直在与辉瑞开发流感疫苗,这也为之后开发 mRNA 新冠疫苗埋下了伏笔。

但是为 siRNA 设计的脂质纳米粒颗粒对于递送 mRNA 的效果并不佳。siRNA 分子就像两排短棒,每排大约有 20 个核苷酸,相比之下,mRNA 常常有超过数千个核苷酸,形成复杂的形状,并且用难以预测的方式改变脂质纳米粒的特性。

递送 mRNA 成为需要破解的下一个难题。


领跑

BioNTech、Moderna 等公司的成立显然为该领域按下了加速键,其背后的资本更是不可或缺。

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